Metabolomics og bioaktive stoffer
Den mest objektive kortlægning af cellers tilstand
Metabolomics er et effektivt og udforskende redskab, der analyserer cellers metabolitter i mennesker, dyr og planter.
Metabolitter er lavmolekylære stoffer der opstår, når næringsstoffer forbrændes, afgiftes, eller bruges til syntese af andre molekyler som cellen har brug for.
Alle levende celler udskiller metabolitter, når de bliver udsat for ydre påvirkninger fra eksempelvis fødevarer, forurening og miljøforhold.
Ved at analysere metabolitterne kan forskerne i LIFEs elitemiljø få et helt objektivt billede af, hvordan mennesker, dyr og planter reagerer på den verden, vi er en del af.
Tekst: Katherina Killander
Vi har stillet tovholder for LIFEs elitemiljø inden for metabolomics og bioaktive stoffer, professor Søren Balling Engelsen, 8 skarpe til elitemiljøet:
• Hvor er forskningen inden for metabolomics og bioaktive stoffer på vej hen som felt i disse år?
• Hvordan bidrager LIFE på verdensplan til forskningen inden for metabolomics og bioaktive stoffer?
• Hvilke perspektivrige forskningsprojekter vil du ellers fremhæve?
• Hvis I får den succes I håber på i elitemiljøet over de næste år, hvad vil I så opnå?
• Hvordan vil LIFE-studerende få gavn af at vi har dette elitemiljø?
• Hvilke overvejelser gør I jer ift. atsamarbejde med virksomheder, myndigheder eller
andre, som kunne have særlig interesse i netop dette elitemiljø?
• Hvis man gerne løbende vil følge med i de resultater I skaber i elitemiljøet, er der så andre steder end LIFEscienceUPDATE, hvor man kan gøre det?
• Hvem står bag eliteområdet?
Tovholder Søren Balling Engelsen svarer:
”Forskningen i metabolomics startede i halvfemserne med afsæt i nye analyseteknikker, og er en eksplorativ teknik på linje med genomics.
Samtidig er forskningsområdet et effektivt og holistisk redskab til analyse af metabolitter i celler, planter, dyr, mennesker eller i miljøet.
Man undersøger f. eks. det totale indhold af molekyler i en celle på et givent tidspunkt, dvs. hele cellens sammensætning, fysiologi og dynamik.
Alle levende celler - både i dyr, planter og mennesker – ændrer deres dannelse og udskillelse af metabolitter, når de bliver udsat for ydre påvirkninger fra fødevarer, næringsstoffer og miljøforhold. Hvilke metabolitter der udskilles, er i høj grad bestemt af cellens gener, men også af omgivelserne.
Går på opdagelse uden forhåndsantagelser
Det særlige ved metabolomics er, at metoden kan anvendes eksplorativt, dvs. vi kan undersøge en prøve uden på forhånd at vide, hvad vi leder efter.
Vi kan ´gå på opdagelse´ i en plante, et dyr, et menneske eller en fødevare og skabe helt ny viden. Samtidig giver analysemetoden et helt objektivt billede af en organismes tilstand.
Forskningsfeltet er opstået takket være udviklingen af avanceret analytisk udstyr som kernemagnetisk resonans spektroskopi (NMR), væskekromatografimassespektrometri (LC-MS) og udviklingen af højtydende computere og software til dataproccessering.
Metabolomics-forskningen kan opdeles i to hovedområder: planter og mennesker
Man kan groft dele metabolomics forskningen op i to: plante-metabolomics og nutri-metabolomics.
I metabolomics-forskningen, hvor planter er omdrejningspunktet, vil man eksempelvis se på, om man kan forhindre dannelsen af et giftstof (en metabolit) i en plante ved at mutere et gen, der er ansvarligt for dets dannelse.
Det kan også være, man vil undersøge en plante for dens gavnlige helbredsvirkning og så forsøge at opkoncentrere det gavnlige stof (en metabolit).
Det er for eksempel lykkedes at udvikle sorghum-planter, der ikke producerer cyanogene glucosider og byg-mutanter med forøget indhold af den sunde kostfiber beta-glucan.
I nutri-metabolomics handler det om menneskets respons på fødevarer. Et eksempel på et projekt kunne være, at man i et interventionsstudie giver en gruppe forsøgspersoner et bioaktivt stof fra en plante og derefter kortlægger virkningen på metabolismen udover de mere traditionelle risikomarkører for sygdom.
Algoritmer finder mønstre og oversætter uforståelige måleresultater
Når vi tager et ´fingeraftryk af metabolomet´ i en plante eller en blodprøve kan vi med NMR eller LC-MS få et ekstremt detaljeret, men også komplekst resultat med tusindvis af signaler fra det samlede sæt af metabolitter.
De fleste er umiddelbart uforståelige og vi må derfor gøre brug af såkaldt mønstergenkendelse.
Vi forsøger ved hjælp af matematiske algoritmer at finde underliggende mønstre som kan ´oversætte´ signalerne. Eksempelvis til viden om, hvordan forsøgspersonernes livsstil påvirker deres immunforsvar, risiko for at udvikle sygdomme osv.
Enorme datamængder er stadig en flaskehals
Selvom vi har ”state-of-the-art” udstyr til rådighed kæmper vi stadig med enorme datamængder der skal analyseres. Data-procceseringen er blevet en flaskehals i metabolomics-studier.
Man kan med god grund sige, at forskningen inden for metabolomics åbner store muligheder for at udforske uden antagelser.
Vi tager en masse prøver, sammenligner dem med andre og får nye informationer. Derefter udvikler vi algoritmer, der kan ”oversætte” data til information og ny viden.
Faktisk er metabolomics en af de eneste måder, hvorpå man kan sige noget objektivt om en fødevares sundhedspotentiale.
Det foregår eksempelvis ved, at man i et ernæringsforsøg giver nogle personer en diæt indeholdende blåbær og andre samme diæt uden blåbær, hvorefter man måler blodprøverne for at kortlægge eventuelle forskelle.
Den nye viden man får kan i fremtiden bruges til udvikling af nye kostanbefalinger og i nogle tilfælde vil det også være muligt at få informationer, der kan gøre det muligt at skræddersy rådene til visse befolkningsgrupper eller individer.
Bidrag til kampen mod fedme
Metabolomics er også et lovende værktøj i kampen for at bekæmpe og forebygge fedme.
Vi og andre undersøger for eksempel, om der eksisterer nogle særlige biomarkører for fedmeudvikling eller forskelle mellem de mennesker, der er i stand til at fastholde et vægttab og de, der ikke kan. Altså om der er der metabolitter i blodet, som afgør, om man udvikler fedme eller ej.
Vi interesserer os også for, om vægttab kan blive påvirket af bestemte bioaktive kostkomponenter eller gennem nye måder at sammensætte kosten på. Her bidrager metabolomics til at finde frem til de underliggende forklaringer ved at kortlægge centrale ændringer i metabolitmønstret.
”Sammen med vores kolleger på Københavns Universitet er vi på LIFE verdensførende inden for dele af området og vi yder derfor nogle væsentlige bidrag til den internationale forskning inden for metabolomics.
I forhold til andre udpegede eliteområder på LIFE er det derfor noget overraskende, at området metabolomics fortsat betegnes som et ´spirende eliteområde´.
I 2003 fik vi bevilliget et kernemagnetisk resonansspektroskop (NMR) af Mejeribrugets ForskningsFond og siden har vi fået det nyeste udstyr med superledende magneter.
Det betyder, at vi i dag ikke kun forsker i stoffernes struktur, men vi kan også aflæse en organismes metabolitmønstre. Hvor vi tidligere brugte en uge på at analysere en enkelt prøve, kan vi i dag analysere hundredvis i løbet af en dag.
Sund kost skræddersyet forskellige befolkningsgrupper
Vi har netop startet et stort EU - projekt hvor man vil udvikle billige og sunde retter tilpasset den fattige del af Europa. Her vil man undersøge det humane metabolom for store grupper af henholdsvis fattige og rige mennesker i Danmark, Italien og England. Projektet afspejler meget fint det eksplorative træk ved metabolomics.
Ved hjælp af urinprøver fra forsøgsgrupperne vil vi se om der er nogle underliggende mønstre, der gør sig gældende for mennesker i ROP (risc of poverty).
Vi vil gerne forsøge at få et gennemsnitligt billede af, hvordan tilstanden er i organismen hos både rige og fattige.
Det er vigtigt, at det er et eksplorativt studium. Det kan f.eks. være, at fattige italienere generelt har en sundere metabolisme sammenlignet med rige englændere eller omvendt.
Det bliver spændende at se. Når vi har fået et overblik, vil vi bidrage til udviklingen af nye, sunde fødevareprodukter, der specifikt kan rette op på eventuelle skævheder i de fattiges eller riges kostvaner.
På jagt efter tidlige kræftmarkører
I et andet projekt i samarbejde med Kræftens Bekæmpelse screener vi blod- og urinprøver fra over 3.000 mennesker, der har doneret prøver til Kræftens Bekæmpelse.
Vi ved, at en mindre del af dem som har afgivet blodprøve har udviklet kræft. Den viden bruger vi i et forsøg på at finde tidlige markører - er der noget i blodet, der indikerer at man vil udvikle kræft senere? Igen en meget eksplorativ tilgang, hvor vi går ind i et projekt uden forhåndsantagelser. Vi har allerede screenet de 3.000 blodprøver og har netop startet dataanalysen.
Tørkeresistent hvede
På planteområdet arbejder vi desuden på at gøre hvede tørkeresistent. Vi starter med at lave massemutationer. Derefter udtager vi planteekstrakter, så vi ved hjælp af metabolomics kan undersøge plantemutationernes kemiske fingeraftryk.
Vi undersøger, om nogle af hvedemutanterne kan hjælpe planten til større tørkeresistens. De plantermutationer, der ser mest lovende ud, afprøver man efterfølgende i dyrkningsforsøg.
På verdensplan ønsker man at bruge metabolomics til at øge og effektivisere biobrændstofpotentialet i raps. På den måde kan man mindske arealerne til biobrændsel uden at det påvirker høstudbyttet.
Ny medicin findes i planteriget
I forhold til at producere fremtidig medicin er metabolomics også spændende. Meget medicin kommer fra planter, så ved at udforske planten med metabolomics kan man opdage nye, hidtil ukendte, bioaktive stoffer, som det har været tilfældet med de kræfthæmmende glucusionolater i broccoli.
Et nyt stort initiativ er støttet med en 700 mio. kr. bevilling til Center for Biosustainabilty på DTU hvor en forskergruppe fra LIFE står for metabolomics af en række forskellige medicinplanter. Formålet er at opklare syntesevejene og generne, der er ansvarlige for dannelsen af komplekse diterpenoider med cancerhæmmende effekt.
Disse stoffer er utroligt komplekse og kan ikke, eller kun meget vanskeligt, produceres ved kemisk syntese. Derfor bliver bioproduktion konkurrencedygtig rent prismæssigt.
Indidualiseret kost på baggrund af dit DNA
Endelig vil jeg fremhæve perspektiverne i forhold til at tilrettelægge en individualiseret kost. Det er jo sådan, at et bioaktivt stof kan virke rigtig godt på nogle mennesker, mens det er fuldstændig virkningsløst på andre.
Det er derfor, at brocolli beskytter nogle mennesker mod sygdomme, mens det ingen virkning har hos andre. Metabolomics kan på individniveau kortlægge, om et givent bioaktivt stof virker eller ej.
Så hvis man skal tiltrettelægge og tilpassse en bestemt kost til en befolkningsgruppe kan man phenotype/klassificere folk, altså underopdele befolkningen i kategorier ud fra deres DNA, og finde gener, der er unikke og som bestemmer, hvilken kosttype man har mest brug for.
Men det er ikke let at finde et bioaktivt stof og koble det til en funktion i kroppen. Nogle gange lykkes det. For eksempel er det dokumenteret, at koffein får blodtrykket til at stige hos personer med en bestemt genotype, mens kostfibre får det til at falde hos stort set alle mennesker.”
”Jeg kan nævne et igangværende forskningsprojekt, hvor vi måler på chylomikroner i blodet, det vil sige de store partikler i blodet som transporterer fedt i lymfe og blod lige efter absorptionen i tarmen.
Det har LIFE netop fået patent på, og vi er ved at etablere et samarbejde med NMR- instrumentfabrikanten BRUKER.
Vi undersøger her, hvordan og hvor hurtigt fedt absorberes i kroppen afhængigt af hvilken type kost man spiser. Det kunne eksempelvis være nordisk kost eller middelhavskost.”
”Så har vi bl.a. fundet nogle nye biomarkører. Eksempelvis i planter, hvor vi derved kan finde og dokumentere nye bioaktive stoffer.
Et stort gennembrud ville også være at finde nogle tidlige kræftmarkører. Det vil potentielt kunne redde mange liv, fordi man vil kunne tage forholdsregler og måske forhindre, at kræften bryder ud.
Vi vil også gerne lykkes med at producere avancerede biomedicinske stoffer ved hjælp af grønne plantefabrikker. Derudover arbejder vi os støt op i impact-factor, og den udvikling må gerne fortsætte.”
”Tilstedeværelsen af elitemiljøet vil over de kommende år sikre fortsat verdensklasse forskning inden for avanceret multivariat dataanalyse og plantebioaktive stoffer.
Da vores undervisning er forskningsbaseret vil de studerende få adgang til den nyeste viden på området. Der vil desuden blive oprettet ph.d. skoler for de interdisciplinære samarbejder inden for metabolomics.”
”Vi har en ambition om at forskningen inden for elitemiljøet vil føre til opstart af små, nye virksomheder med produktion af bioaktive stoffer med dokumenterede sundhedsanprisninger.
Vanillinprojektet med Evolva A/S er et eksempel på, hvad fremtiden vil bringe på andre områder.
”Ja, LIFE s hjemmeside www.models.life.ku.dk og internationale videnskabelige tidsskrifter. Vi er også ved at opbygge en hjemmeside for elitemiljøet, hvor man snart vil kunne følge med i vores projekter”
- Professor Søren Balling Engelsen
- Professor Birger Lindberg Møller
- Professor Mso Lars Ove Dragsted
- Professor Mso Søren Bak
- Professor Mso Dan Stærk
Katherina Killander, - siden er sidst opdateret d.9. november 2011